يظل الاكتشاف المبكر عاملاً أساسيًا في علاج العديد من أمراض السرطان بنجاح، وأصبح الاكتشاف المبكر عن طريق الحمض النووي الخالي من الخلايا (cfDNA) المنتشر في مجرى الدم – ما يسمى بـ «الخزعة السائلة» – نقطة محورية للبحث. لكن استخدام هذه الطريقة للكشف عن السرطان في مراحله المبكرة كان يمثل تحديًا بسبب انخفاض تركيزات الورم في شظايا الحمض النووي الموجودة في الدم والتنوع الجيني للسرطان.
الآن، أبلغ الباحثون في مركز جونسون الشامل للسرطان التابع لجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس والمنظمات المتعاونة عن نتائج ناجحة من نظام تجريبي للكشف عن السرطان يبدو أنه تغلب على هذه التحديات بطريقة جديدة وفعالة من حيث التكلفة.
يسلط عملهم، الذي نُشر في مجلةNature Communications،الضوء على نهج يقدم توفيرًا في التكاليف بأكثر من 12 ضعفًا مقارنة بالطرق التقليدية لتسلسل مثيلة الحمض النووي الخالية من الخلايا، جنبًا إلى جنب مع نموذج حسابي لاستخراج المعلومات من تسلسل الحمض النووي هذا للمساعدة في الكشف المبكر والتشخيص.
لقد ثبت أن مثيلة الحمض النووي الخالية من الخلايا هي واحدة من أكثر المؤشرات الحيوية الواعدة للكشف المبكر عن السرطان. ومع ذلك، فإن بصمات انحرافات cfDNA من أنواع السرطان المختلفة والأنواع الفرعية والمراحل ومسببات السرطان غير متجانسة، مما يؤدي إلى تحديات في تحديد علامات المثيلة المناسبة للكشف المبكر. وهذا يثير القلق بشكل خاص لأن أحجام العينات المتاحة حاليًا صغيرة مقارنة بتنوع الأمراض وعدد المرضى (العمر والجنس والعرق والأمراض المصاحبة). يمكن أن يعالج توصيف مثيلة cfDNA هذا التحدي، لأنه يحتفظ بالمظاهر اللاجينية على مستوى الجينوم لتشوهات السرطان، مما يسمح لنماذج التصنيف بتعلم واستغلال الميزات المهمة حديثًا مع نمو مجموعات التدريب، بالإضافة إلى توسيع نطاقها ليشمل المزيد من أنواع السرطان. ومع ذلك، فإن الطريقة التقليدية لتوصيف مثيلة الحمض النووي الخالي من الخلايا (تسلسل ثنائي كبريتيت الجينوم الكامل) باهظة التكلفة للاستخدام السريري.
«طريقتنا، CFmethyl-seq، تجعل تسلسل مثيلة cfDNA خيارًا قابلًا للتطبيق للاستخدام السريري»، كما تقولXianghong «جاسمين» Zhou، أستاذ علم الأمراض والطب المخبري في جامعة كاليفورنيا والمؤلف الرئيسي للدراسة. «على الرغم من التحديات الكامنة، تُظهر دراستنا إمكانات هائلة للتشخيص المبكر الدقيق لبعض أنواع السرطان من خلال اختبار دم واحد.»
تركز Zhou وزملاؤها في مختبر UCLA الخاص بها على الطب الدقيق – استخدام المعلومات الجينية للمرضى لتطوير علاجات أكثر تخصيصًا واستهدافًا – وتحليل البيانات البيولوجية الضخمة لدمج البيانات المعقدة من منصات وطرائق مختلفة في الأساليب العملية التي يمكن استخدامها في البيئات السريرية.
في هذه الدراسة، اختبرت Zhou والمتعاونون معها نهجهم الجديد لمعرفة ما إذا كان بإمكانه الكشف بدقة عن أنواع السرطان الأربعة التي يتم تشخيصها بشكل شائع – سرطان القولون والكبد والرئة والمعدة – والقيام بذلك في المراحل المبكرة.
جمع الباحثون عينات دم من 408 مشاركًا في الدراسة وطبّقوا اختبار الدم القائم على المثيلة، والذي يمكنه تحديد مجموعة واسعة من العلامات لأنواع السرطان المختلفة والأسباب المحتملة. ومن بين هؤلاء، كان 217 مريضًا بالسرطان و 191 شخصًا من الأشخاص الخاضعين للسيطرة على السرطان. تم جمع العينات في مستشفيات UCLA أو شراؤها من المختبرات التجارية للتحقق من صحة المصادر المتعددة. أجرى الباحثون أيضًا عمليات التحقق من الدُّفعات، وعمليات التحقق المطابقة للعمر، وعمليات التحقق المستقلة لمنع التحيز في الدراسة.
بعد إجراءات الجمع والتحقق، أدخل الباحثون البيانات في نموذج الكمبيوتر المتطور الخاص بهم لقياس دقتها ليس فقط في اكتشاف السرطان، ولكن أيضًا الموقع المحدد للورم، والذي يشار إليه باسم «نسيج المنشأ».
كان نموذجهم دقيقًا بنسبة 80.7٪ في اكتشاف أمراض السرطان في جميع المراحل وحوالي 74.5٪ في اكتشاف أمراض السرطان في المراحل المبكرة – في المرحلتين الأولى أو الثانية – بنسبة تقل قليلاً عن 98٪. كانت هناك عينة عادية واحدة فقط مصنفة بشكل غير صحيح (إيجابية زائفة).
بالنسبة لدقة الأنسجة الأصلية، حدد النموذج موقع الورم بشكل صحيح بمتوسط دقة 89.1٪ لجميع مراحل السرطان وحوالي 85٪ في المرضى في المراحل المبكرة.
«إن مفتاح الكشف المبكر عن السرطان هو تحديد المؤشرات الحيوية الحقيقية للسرطان، الأمر الذي يتطلب مجموعة كبيرة من عينات التدريب لتغطية عدم التجانس بين السرطان والسكان، وخاصة للكشف الشامل عن السرطان. يسمح نهج cfDNA methylome الخاص بنا بإدراج علامات جديدة وترجيح أفضل للعلامات الموجودة مع نمو مجموعات التدريب. في الواقع، تُظهر بياناتنا أنه مع زيادة أحجام عينات التدريب، تستمر قوة الكشف لطريقتنا في الزيادة» ، كما قالت Zhou، وهو عضو في برنامج تنظيم الجينات التابع لمركز UCLA Jonsson الشامل للسرطان. «بفضل تسلسل الميثيلوم الفعال من حيث التكلفة، يمكن لـ CFmethyl-seq حقًا تسهيل نهج البيانات الضخمة للكشف عن السرطان.»
يسعى الفريق حاليًا إلى تمويل التجارب السريرية الكبيرة للتحقق من صحة التكنولوجيا على أمل استخدامها لصالح المرضى.
الموضوع:تسلسل الميثيلوم الفعال من حيث التكلفة للحمض النووي الخالي من الخلايا للكشف الدقيق عن السرطان وتحديد موقعه، والاتصالات الطبيعيةDOI: 10.1038/s41467-022-32995-6
المؤلفون الأوائل المشاركون هم ماري إل ستاكبول وويهوا تسنغ وشو لي، وجميعهم من قسم علم الأمراض والطب المخبري في كلية ديفيد جيفن للطب، وجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس.
تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني للسرطان (المنحة رقم. U01CA230705 إلى شيانغ هونغ جاسمين زو، وصامويل فرينش، وستيفن-هوي هان، المنحة رقم. R01CA246329 إلى شيانغ هونغ جاسمين زو ووينيوان لي وستيفن دوبينيت، المنحة رقم. U01CA237711 إلى وينيوان لي، المنحة رقم. R43CA246941 إلى شياوهوي ني، المنحة رقم. R01CA210360 و U01CA214182 إلى دينيس أبرلي، والمنحة رقم. R01CA253651 و R01CA246304 إلى فاتشي أجوبيان)، زمالة أبحاث الخريجين من مؤسسة العلوم الوطنية (منحة رقم. DGE-1418060 إلى ماري ستاكبول) والمعهد الوطني للصحة (المنحة رقم. UM1HG011593 إلى فرانك ألبير والمنحة رقم. R01CA255727 إلى Yazhen Zhu) تم دعم هذا العمل من خلال برنامج Stand Up To Cancer – مؤسسة LUNGevity- جمعية الرئة الأمريكية – Lung Cancer Interception Dream Team- منحة مجلة Translational Cancer Research (المنحة رقم: SU2C-AACR-DT23-17 إلى ستيف دوبينيت). تمويل الأبحاث من وزارة شؤون المحاربين القدامى.
بيان المصالح المتضاربة Xianghong Jasmine Zhou وWenyuan Li و Wing Hung Wong هم مؤسسو شركة EarlyDiagnostics و Mary L. Stackpole و Xiaohui Ni و Chun-Chi Liu يعملون في شركة EarlyDiagnostics و Shuo Li وWeihua Zeng و Yonggang Zhou هم مستشارون لشركة EarlyDiagnostics وSteven M. Dubinett كان مستشار علمي لشركة EarlyDiagnostics. قدم المؤلفون طلب براءة اختراع للطرق الموضحة في هذه المخطوطة. المؤلفون الآخرون ليس لديهم مصالح متضاربة للإفصاح عنها.
