تحدد دراسة سريرية وقبل سريرية جديدة من مركز UCLA Jonsson الشامل للسرطان جذور الحمض النووي المقاومة لعلاج السرطان المستهدف، مما يوفر استراتيجية محتملة لمعالجة مشكلة مزعجة في علاجات السرطان. يتم نشر النتائج على الإنترنت قبل الطباعة في مجلة Cancer Discovery، وهي مجلة تابعة للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان.
«نحن نتخذ نهجًا جديدًا لمكافحة “مقاومة العلاج المكتسبة” – قدرة السرطان على الهروب من العلاجات المستهدفة من خلال الخضوع للتطور الجزيئي. ركزت الأبحاث المكثفة على علاج حالات السرطان المنتكسة، وتسعى للتدخل بعد أن تصبح الخلايا السرطانية أكثر تعقيدًا وقوة. قال المؤلف الرئيسي المشاركالدكتور روجر لو، الباحث في مركز UCLA Jonsson الشامل للسرطان وأستاذ الطب والفارماكولوجيا الجزيئية والطبية فيكلية ديفيد جيفن للطب بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس: «اعتقدنا أن الوقاية، بدلًا من محاولة عكس المقاومة بعد أن يصبح السرطان أكثر عدوانية، قد تحسن احتمالات بقاء مرضانا على قيد الحياة».
لفهم كيفية تغير جينوم السرطان فور بدء العلاج المستهدف – مما قد يؤدي إلى توليد متغيرات جينية جديدة قادرة على الهروب من العلاج – ركز الباحثون على سرطان الجلد النقيلي. لم يكن لسرطان الجلد العدواني هذا أي علاج فعال حتى التطور الأخير للعلاج الموجه للمرضى الذين تحتوي سرطاناتهم على طفرة في الجين الورمي BRAF – وجدت في حوالي نصف مرضى الميلانوما النقيلي وفي المرضى الذين يعانون من العديد من أنواع السرطان الأخرى الشائعة والمميتة للغاية.
قال لو: «نأمل أنه من خلال منع وسائل سرطان الجلد لتوليد التنوع الجيني يمكننا منع عددًا لا يحصى من الطرق التي يفلت بها السرطان من العلاج المستهدف».
من خلال تحليل خزعات الورم المأخوذة من المرضى قبل العلاج المستهدف ثم في وقت الانتكاس السريري، وجد الفريق أن جينوم الميلانوما يمكن أن يخضع لـ «تحطم وإعادة ترتيب» على نطاق واسع استجابة للعلاج المستهدف – في عملية تسمى chromothripsis. يمكن أن تتسرب كميات صغيرة من الحمض النووي الكروموسومي من الكروموسوم وتتم إعادة تتريبه ليصبح «الحمض النووي الدائري خارج الكروموسومات» أو ecDNAs. يمكن للخلايا السرطانية توليد العديد من نسخ eCDNAs والاحتفاظ بها – من 50 إلى 100 نسخة في بعض الحالات – والتي تعمل على تضخيم الجينات الرئيسية التي تدفع مقاومة العلاج. يمكن لـ ecDNAs أيضًا إعادة الاندماج مرة أخرى في الكروموسومات، لتصبح مصدرًا ثابتًا للتضخيم الجيني.
قالت براشانثي دارانيبراجادا، زميل ما بعد الدكتوراه في فريق لو والمؤلف الرئيسي المشارك مع زميل ما بعد الدكتوراه شياو تشانغ: «قمنا بتحليل كيفية حدوث إعادة ترتيب الحمض النووي الجيني المحطم في سرطان الجلد المقاوم واكتشفنا أن بروتينًا يسمى DNA-PK قد يكون مهمًا بشكل خاص».
قال جاتين موريسو، الأستاذ المساعد في الطب والمؤلف الرئيسي المشارك: «لقد اختبرنا نهجًا تركيبيًا جديدًا لمنع عدم الاستقرار الجيني ومنع المقاومة المكتسبة في خطوط الخلايا النموذجية والخلايا السرطانية للمرضى المزروعة في الفئران». «نعتقد أنه قد يكون من الممكن تطبيق هذا النهج على أنواع فرعية متعددة من سرطان الميلانوما والعديد من الأنواع الأخرى من السرطانات العدوانية مثل سرطان البنكرياس والرئة.»
استنادًا إلى هذه النتائج قبل السريرية، يقوم لو والمؤلف المشارك Stergios Moschos، الأستاذ السريري والباحث في مجال سرطان الجلد في جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل، بتصميم تجربة سريرية للمرضى الذين يعانون من أنواع فرعية من سرطان الميلانوما.
المقال: منع عدم الاستقرار الجيني يمنع المقاومة المكتسبة للعلاج بمثبطات MAPK في سرطان الميلانوما DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0787
من ضمن المؤلفين الإضافيين: سيكسو ليو، و شيرلي إتش لوميلي، و آيونغ هونغ، و يان وانغ، Zhentao Yang، Kara Z. Lo، أجوستين فيجا-كريسبو، وأنتوني ريباس من كلية ديفيد جيفن للطب في جامعة كاليفورنيا.
تم دعم هذا البحث بمنح (إلى R.S.L.) من معاهد الصحة الوطنية (NIH) (1R01CA176111A1، 1R21CA215910-01، R21CA255837-01، 1P01CA168585)، تحالف أبحاث الميلانوما (MRA) (جوائز فريق العلوم 2020 و 2022)، ومؤسسة V لأبحاث السرطان (جائزة الترجمة). تم توفير تمويل إضافي من قبل NIH 1P01CA168585 (إلى G.M.)، وجائزة MRA لزملاء الأمراض الجلدية (P.D. و S.L. و Z.Y.)، وجائزة MRA للباحثين الشباب (G.M.)، ومنحة Seed ما بعد الدكتوراه في مركز جونسون الشامل للسرطان (JCCC) (إلى .Z.Y)، وزمالات JCCC لما بعد الدكتوراه (إلى P.D. و X.Z. و S.L. و Z.Y.)، و NIH T.Y. 32CA009120 زمالة ما بعد الدكتوراه في علم المناعة السرطانية (إلى A.H.). حصل S.L. على جائزة التطوير الوظيفي من مؤسسة أبحاث الميلانوما. جاء الدعم الإضافي من ماري تانر وماوريتسيو جريمالدي (R.S.L.)، ومؤسسة عائلة ريسلر (R.S.L.)، وصندوق أبحاث السرطان الجامعي (مركز Lineberger الشامل للسرطان، وجامعة نورث كارولينا في تشابل هيل، UNC-CH).
الإفصاحات R.S. Lo يبلغ عن تقارير الدعم البحثي من Merck و OncoSec ، ودعم التجارب السريرية من Pfizer و BMS ، والاختراع في براءات الاختراع الأمريكية الرقم التسلسلي: 63/268,028. S.J. موشوس يبلغ عن الدعم البحثي من Merck و أمجين Amgen و SYNDAX ويعمل كمستشار لشركة EMD Serono و iTEOS Therapeutics. A.R. يبلغ عن مكافآت من Amgen و Bristol-Myers Squibb و Merck بالإضافة إلى الخدمة في المجالس الاستشارية العلمية وامتلاك الأسهم في Advaxis و Appia و Apricity و Arcus و Compugen و CytomX و Highlight و ImaginAB و ImmPact و Immunesensor و Inspirna و Isoplexis و Kite-Gilead و Lutris و MapKure و Merus و PACT و Pluto و RAPT، Synthekine وTango. A.R. يبلغ عن تمويل الأبحاث من Agilent وبريستول-مايرز سكويب(Bristol Myers Squibb) من خلال برنامج Stand Up to Cancer (SU2C) وعائدات براءات الاختراع من Arsenal Bio. لم يتم الإبلاغ عن أي إفصاحات من قبل المؤلفين الآخرين.
